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欧洲杯网上投注抗生素耐药性迅速发展 席卷人类和家畜界

文章作者:互联网 上传时间:2019-10-14

抗生素耐药性迅速发展 席卷人类和家畜界

(莘莘深/编译)11月第3周是美国疾病预防控制中心(CDC)、世界卫生组织(WHO)和其他卫生权威机构倡导的国际抗生素耐药性宣传周。那个周末,从中国传来的爆炸性消息无疑让抗药性问题得到了新的重视——虽然这可能是组织者们并不想看到的。

世界卫生组织资料显示,2016 年肺炎造成 92 万 5 岁以下儿童死亡,其中 98%来自发展中国家。肺炎也是当前我国 5 岁以下儿童死亡的主要原因之一,其中绝大部分儿童肺炎为社区获得性肺炎。社区获得性肺炎中的重症难治性支原体肺炎和腺病毒肺炎等遗留的气道闭塞,是造成儿童患慢性气道疾病、影响生命质量的重要原因。近年来,我国 CAP 诊疗水平有了长足进步,但在一些地方、一些医疗机构还存在抗生素应用不尽合理、检查方法选择缺乏针对性等问题。

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11月19日,来自中国、英国和美国多所大学的研究者在期刊《柳叶刀·传染病》上宣布00424-7/abstract),他们发现了一种新形式的抗药性,面对的是最后的防线之一:多粘菌素——而且这种抗药性还在肉用动物和人类中同时存在,可能是因为该药的农业使用。这种抗药性可在细菌之间轻易地转移,而且可能已经蔓延至多个国家。

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卫生官员惊恐地发现,细菌开始对一种强有力的药物——碳青霉烯类抗生素出现耐药性,而该抗生素已是人们最后可用的为数不多的药物。图片来源:《自然》杂志

这是个非常糟糕的消息。

CAP 的定义是指在医院外发病的感染性肺炎,包括在医院外感染了具有明确潜伏期的病原体而在入院后发病的肺炎。CAP 为肺实质和肺间质部位的急性感染,引起机体不同程度缺氧和感染症状,通常有发热、咳嗽、呼吸增快、肺部湿性啰音等表现,并有胸部 X 线片的异常改变。本文中CAP 不包括吸入性以及过敏性等非感染性肺炎。一、主要病原谱和耐药现状

一般而言,身居高位的公共卫生官员都会试着回避预警性的描述。因此,前不久Thomas Frieden和Sally Davies提出的警告令人们十分担忧。Frieden和Davies表示,一个健康“噩梦”和“灾难性的威胁”即将到来。

要想理解其中的缘由,我们有必要讲一点多粘菌素的故事。这是一种古老的药物,发现于1959年;但此后的大部分时间里,这种药物只是默默无闻地待在架上,极少使用,因为它可能对肾脏造成毒性。恰恰是因为它没有被广泛使用,细菌才没能发展出足够的抗药性。所以,这种药物一直保持有效。

主要病原谱

相关机构正在关注一种鲜为人知的抗生素耐药细菌的迅速增加,这种细菌属于耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌。《自然》杂志报道称,英国首席医疗官Davies将CREs描述成堪比恐怖主义的威胁。“我们面临一个非常严峻的问题,亟须预警。”美国疾病控制和预防中心主任Frieden说。

结果,这一忽视变成了天降之财——那是在几年前,多种抗药性因子(NDM,OXA,KPC)开始在全球蔓延时。这些因子使得细菌对一组称为碳青霉烯类的药物刀枪不入,而先前,碳青霉烯类的药物一直被认为是对细菌的最后一道防线:它们是最后一批既常用,又能对抗在医院发生的复杂感染的药物,这样的感染通常是由大肠杆菌、克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和其它类似的肠道栖息生物引起的。一旦这些细菌对碳青霉烯类的药物具备抗药性(它们通常被称为“碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌”(CRE)),多粘菌素就是我们仅剩的选择之一,而这增加了多粘菌素的使用。

1.呼吸道病毒。呼吸道病毒是婴幼儿乃至学龄前期CAP的常见病原。常见的呼吸道病毒包括呼吸道合胞病毒、流感病毒、腺病毒、副流感病毒和鼻病毒等。新发病毒有人类偏肺病毒、博卡病毒、新型冠状病毒、人禽流感病毒等。其他如巨细胞病毒等疱疹类病毒以及肠道病毒等偶可引起CAP。

他们的可怕措辞并非耸人听闻。CREs能感染膀胱、肺和血液,可能引发致命的感染性休克,几乎一半感染者死亡。它们能逃脱几乎所有抗生素的打击,其中也包括碳青霉烯类抗生素,这种药物曾被认为是细菌治疗的终极手段。英国发布的一份分析报告称,如果抗生素无效,诸如髋关节置换等常规手术可能要以1/6的死亡率告终。

关于多粘菌素还有另一件事,人们似乎还没有与其他问题联系起来:因为这是一种古老的药物,它很便宜。因为它很便宜,它被用作动物饲料的添加剂,以达到我此前讨论过的那些效果:使动物更快地长肉,保护它们免遭集约化养殖的环境影响。

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Frieden和Davies希望能够打破公众对抗生素耐药性的漠视态度。但是,CDC流行病学家Alexander Kallen表示:“要干预和阻止情况的持续恶化已经太晚了。”

显然,这种药物在中国就是这样使用的——但也不仅仅是在中国而已,论文中提到:

2.细菌。常见革兰阳性细菌包括:肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、A群链球菌等;常见革兰阴性细菌包括:流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等。其中SP是生后20天至儿童期各年龄段CAP最常见的病原,也是重症肺炎和坏死性肺炎的最常见病原。SA多感染婴幼儿,分甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,MSSA和MRSA均可引起重症肺炎或坏死性肺炎,我国也有儿童社区获得性MRSA肺炎报道,该菌感染病死率较高。GAS肺炎多为重症肺炎或坏死性肺炎。Hi肺炎多见于5岁以下儿童,MC肺炎多见于婴幼儿,一般不引起重症CAP。E.coli和KP虽不是CAP的常见病原,但可引起重症肺炎,多见于婴儿,或有慢性吸入、先天性心脏病、气道畸形、免疫功能低下、重症病毒感染等基础疾病者。

后见之明在CREs的故事里扮演十分重要的角色。

中国是全世界多粘菌素农业使用量最大的国家之一。很大程度上,在中国的推动下,到2015年底,全世界对多粘菌素的农业需求预计将会达到每年11942吨(带来2.29亿美金的相关收入),到2021年,预计将会增长至16500吨,每年涨幅约4.75%。全世界兽用多粘菌素前十大生产厂商一家在印度,一家在丹麦,另外八家都在中国。亚洲(包括中国在内)占到了多粘菌素生产的73.1%,其中的28.7%向包括欧洲在内的其他地区出口。

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2000年,CDC研究人员分析了一个名为“重症监护细菌耐药性流行病学”的监测项目所得到的数据。该项目历时6年,旨在监控重症监护室中不同寻常的抗药因子。从ICARE项目储备的大量生物样品中,科学家检测出一种特别的样本——克雷伯氏杆菌。

欧洲杯网上投注 5越南出口海外的兽用多粘菌素,在电商平台就能买到。图片来源:Alibaba.com

3.非典型微生物。肺炎支原体不仅是学龄前期和学龄期儿童CAP的常见病原,近年来在1~3岁婴幼儿亦不少见。肺炎衣原体多见于学龄期和青少年,但在我国肺炎衣原体独立引起的肺炎较少报道。沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)多感染6个月尤其是3个月以内的婴儿。嗜肺军团菌虽不常见,但其可能是重症CAP的独立病原或混合病原之一。

1996年,这种细菌取自美国北卡罗来纳州的一位患者。当时,它对碳青霉烯类抗生素几乎没有抵抗力。这种抗生素发明自上世纪80年代,是一种强有力的广谱抗菌素。医生认为,谨慎使用能够确保碳青霉烯类抗生素等最后的药物,在未来十几年内有效。

论文的这些结果来自中国研究者的一个正在进行的项目:寻找肉用动物肠道中大肠杆菌的抗药性(这类项目的存在令人欣慰)。据他们所说,在2013年,他们第一次在一头猪身上发现了抗多粘菌素的大肠杆菌,这头猪来自上海附近的一家集约化养殖场,在随后的几年中,他们发现了越来越多的对多粘菌素的抗药性。他们扩展了研究范围,不仅包括了来自屠宰后动物的样本,还包括了来自超市和路边菜场零售肉类的样本,以及先前从两家医院的病人身上取得的样本。这些样本是在2011年到2014年间收集的。

4.混合感染。儿童CAP可由混合感染所致,年龄越小,越易发生。

但是这种克雷伯氏杆菌菌株打破了这一想法。这种细菌能够产生一种名为“肺炎克雷伯氏杆菌碳青霉烯酶”的酶,从而击溃碳青霉烯类抗生素的攻击。更重要的是,编码这种酶的基因存在于质粒内,能容易地从一个细菌转移到另一个细菌。碳青霉烯类抗生素抗性出现了。

这就是他们发现的结果。他们发现导致多粘菌素抗药性的基因(他们将其称之为MCR-1)存在于:

常见细菌耐药情况简介。

不过微生物学家起初认为CRE是一个孤立的案例。CDC耐药性办公室副主任、微生物学家Jean Patel表示,4年前收集的样本,以及其余样本的测试结果,未揭示更进一步的耐药性,这消除了CDC科学家的疑虑。Patel表示:“并非科学家缺乏兴趣来探索这些。”而是当时的态度是,“我们有一个体系能够鉴别耐药性,它很有效,并且如果更多的耐药性发生,我们将会得知”。

  • 523份生猪肉和鸡肉样本中的78份(15%)

  • 来自屠宰场的804头猪中的116头(21%)

  • 1322份来自医院细菌感染病患的样本中的16份(1%)

1.肺炎链球菌。对不同种类抗菌药物表现出不同程度的耐药。其中,红霉素、克林霉素和四环素的耐药率最高,在90%以上,复方新诺明的耐药超过70%。青霉素耐药的肺炎链球菌低于10%(非脑膜炎青霉素注射标准),青霉素中介的肺炎链球菌高于20%,在某些医院对头孢菌素类和美罗培南的耐药率高于青霉素。对氟喹诺酮类药物敏感率超过98%,未发现对万古霉素和利奈唑胺耐药的菌株。

但是CDC的监察计划是有限的:它只跟踪了约6000家医院中的41家,其分析也远远落后于样本采集。于是当碳青霉烯类抗生素耐药性再次出现后,几年时间过去了,没有人知道。

最后一条尤为重要:这些具备了抗药性的细菌并不是获取了抗药DNA但还是安静地呆在肠子里不惹麻烦(像某些别的细菌那样)。相反,它们已经引起了人类感染。

2.金黄色葡萄球菌。对青霉素的耐药率高于90%,对替考拉宁、万古霉素和利奈唑胺100%敏感。MRSA的分离率在逐年上升,目前总体接近30%。

纽约州立大学唐斯泰特医学中心吸引了一些来自邻近贫困地区的病人,于是这里变成一个可怕健康趋势浮现的地方。它并非CDC ICARE项目的一部分,但是这里的内科医生进行着自己的细菌监测,以审查新型的感染威胁。

最令人担忧的是:造成这种抗药性的MCR-1基因存在于质粒中。质粒是一小段DNA分子,但并不是细菌染色体的一部分。它们可以在细菌世界自由移动,从一个细菌转移到另一个细菌;在过去,它们已经使抗药性DNA在不同种类的细菌间相互传播,促使了这些抗药性在全球范围的飞速扩散。文章作者预测,这种基因也能做到全球蔓延。

3.流感嗜血杆菌。氨苄西林耐药率高达60%以上,其中产β-内

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