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中南京大学学段燕文团队JMC:前期修饰平板霉素,抗菌活性改正显着

文章作者:互联网 上传时间:2019-10-18

美研究发现:泥土抗菌作用比香皂好

▎学术经纬/报道

欧洲杯网上投注,长期以来被认为具有药用特性的爱尔兰土壤研究人员发现,它含有一种以前未知的细菌菌株,可有效对抗抗生素耐药的六大超级细菌中的四种,包括MRSA。

美国亚利桑那州立大学生命科学学院传染病与疫苗学研究中心谢莉:海德尔教授,日前在美国化学协会年会上宣布其“泥土疗法研究”结果:泥土的抑菌功能有朝一日将会超过肥皂。研究人员发现,利用泥土中抗微生物矿物质里的一种宿主可以研制出新一代非传统而有奇效的“医用泥土鸡尾酒”,以对付病菌。其打击目标主要包括:危险而致命的抗药性极强的“超级病菌”,如MRSA病菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)等。

多重耐药菌是指同时对临床使用的三种或三种以上作用机制不同的抗菌药物呈现耐药性的细菌,其产生与细菌变异以及过度使用抗菌药物具有密切的联系。临床上常见的多重耐药菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌等。前者对临床上的多种一线抗生素药物耐药,可引起肺炎、菌血症、心内膜炎及骨关节感染等,致死率极高;后者则对被誉为“抗生素最后一道防线”的万古霉素具有耐药性,治疗起来十分困难,为人类健康带来极大的威胁。

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海德尔教授及其同事收集了来自全球各地的20种不同泥土的样本。他们对泥土成分经过分类后,测试了不同成分抗菌属性。被测试病菌包括:“超级细菌”MRSA、“食肉细菌” 溃疡分枝杆菌(Mycobacterium ulcerans)、大肠埃希菌及沙门氏菌等。结果发现,三种泥土可以杀灭或者抑制包括MRSA在内的所有被测试病菌。借助电子和离子显微镜,研究人员正进一步探索泥土在细胞水平上抗击病菌的秘密。

为此,人们除了需要对该类细菌的出现及扩散做好积极的监测与防护,研究不同结构、具有全新靶点作用机制的抗菌药物也至关重要。近年来,开发新型抗菌药物的注意力主要集中于天然产物的分离发现及其药物活性的研究。2006年,默沙东研究实验室的研究人员在《自然》上报道了一种强效广谱的抗革兰氏阳性菌药物——平板霉素,这种二萜类化合物是南非收集的土壤样本中分离得到的平板链霉菌属真菌产生的,通过结合细菌的FabF/FabB活性位点抑制其脂肪酸合成,对包括MRSA、VRE在内的多种MDROS具有很好的抑制活性,且不会与现有的其他抗生素产生交叉耐药性。

根据最近的研究,到2050年,抗生素抗性超级细菌可以在欧洲杀死多达130万人。

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世界卫生组织将此问题描述为“当今全球健康,粮食安全和发展面临的最大威胁之一”。

PTM的结构及活性测试(图片来源:参考资料2])

新的细菌菌株是由斯旺西大学医学院的一个团队发现的,该团队由来自威尔士,巴西,伊拉克和北爱尔兰的研究人员组成。

尽管PTM的药代动力学特性并不十分理想,但其新颖的分子结构及抗菌作用机制仍可为开发新型的抗菌药物提供重要的参考。人们在PTM的结构基础上进行衍生及修饰,有望对其药代动力学进行改善,并使抗菌活性得到进一步提高。早期的研究发现,对PTM的3-氨基-2,4-二羟基苯甲酸部分进行修饰可导致其抗菌活性降低,而对酮内酯部分进行修饰则可增强其体外抗菌活性。

他们将新菌株命名为Streptomyces sp。myrophorea。

中南大学的段燕文教授在前期的研究中建立了一种基于微生物快速发现和开发新型抗生素的技术平台,从中国土壤的放线菌菌种库中发现六株PTM高产菌株,并借助基因敲除手段及发酵优化实现了PTM的规模化制备。

他们分析的土壤起源于北爱尔兰的弗马纳地区,被称为波西米亚高地。它是一片碱性草原,土壤被誉为具有治疗功效。

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寻找替代抗生素以抵抗多重抗性促使研究人员探索新的来源,包括民间药物:一个被称为民族药理学的研究领域。他们还专注于可以找到众所周知的抗生素生产者如链霉菌的环境。

段燕文教授建立的技术平台推动抗菌药物PTM的发展(图片来源:参考资料1])

研究小组之一Gerry Quinn博士是弗马纳郡波希米亚的前任居民,多年来一直了解该地区的治疗传统。

最近,他们与本校的黄勇研究员合作,围绕PTM的酮内酯部分进行产物分子结构的后期修饰,通过高效的合成途径构建了一个包含120种PTM衍生物的化合物库。他们还筛选了该化合物库中不同PTM衍生物对金黄色葡萄球菌的抑制活性,并对主要的苗头化合物进行生物学评价,最终发现6-环己硫醚基修饰的平板霉素A28具有优异的体内、体外抗菌活性,效果比PTM母体得到明显的改善。相关工作发表在药物化学知名期刊Journal of Medicinal Chemistry上。

传统上,少量土壤被棉布包裹起来,用于治疗许多疾病,包括牙痛,咽喉和颈部感染。有趣的是,这个地区以前曾被1500年前的德鲁伊人和4000年前的新石器时代人所占据。

构建化合物库的整体思路是从PTM的环氧化衍生物1出发,通过半合成的方式进一步得到一系列PTM衍生物。如1与不同硫醇或硫酚发生亲核开环-消除反应得到烯基硫醚类衍生物A,A25、A26分别为间位及对位碘代苯基修饰的硫醚,两者与芳基硼酸发生Suzuki-Miyaura偶联反应可以得到多种B和E,与丙烯酰基类底物发生Heck偶联则得到不同的C和F,而与不同炔类底物发生Sonogashira偶联又能得到一系列B和G。得到的120种稳定的PTM衍生物经过初步纯化,纯度可以达到75%以上。作者还进一步利用SwissADME对这些化合物的关键物理化学参数进行预测,其中大多数存在共轭的疏水基团,具有良好的亲脂性和柔性。

该研究的主要发现是新鉴定的链霉菌菌株:

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