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【欧洲杯下注平台】常被忽略的病痛——特发性肺纤维化

文章作者:减肥 上传时间:2020-04-25

共识将AE-IPF定义为IPF患者在短期内出现显著的急性呼吸功能恶化,主要特征为胸部HRCT在原来的普通型间质性肺炎背景上新出现双肺弥漫性磨玻璃影和(或)实变影。诊断标准包括:(1)既往或当前诊断IPF;(2)通常在1个月内发生的呼吸困难急性恶化或进展;(3)胸部HRCT表现为在原来网状阴影或蜂窝影等UIP型表现背景上新出现双肺弥漫性磨玻璃影和(或)实变影;(4)排除心力衰竭或液体负荷过重。

康健教授介绍,IPF虽然病因未明,但吸烟、有害粉尘环境暴露、胃食管反流、遗传因素都是被认为患上IPF的高危因素。且IPF多发于50岁以上的老年人,疾病以隐匿性、进行性的呼吸困难和刺激性干咳为突出症状,伴有杵状指、皮肤发青等体征。

MN-001(Tipelukast)是MediciNova研发的Leukotriene白三烯受体拮抗剂,这一靶点已在哮喘中显示出有效性和广泛安全性,是在特发肺纤维化中的首次尝试。与其他产品不同的是MN-001 (Tipelukast)患者人群是中重度患者。

共识指出,感染、胃内容物的微量误吸、胸部及其他外科手术和操作、基础肺功能差、空气污染等是急性加重的危险因素。AE-IPF尚无推荐的共识性治疗措施,可尝试大剂量糖皮质激素治疗,氧疗、呼吸支持等也是重要辅助治疗措施。

常见症状:干咳 咳痰

FG-3019,是FibroGen开发的靶向CTGF人源单抗,目标是减弱在组织重建和纤维化有重要作用的蛋白CTGF,CTGF位于TGF的上游,还调控着其他促纤维化作用且在患者中高表达。有pifenidone成功的先例,从靶点上来看成功性比较大。

急性加重须格外注意

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尽管两个药相关不良反应多为轻度,但长期使用仍会影响生活质量,腹泻湿疹等可以有预防方法。但是根据上市后不良反应监测,有30%服用Pirfenidone的患者因胃肠道不良反应,恶心和食欲不振等而不耐受。这也是给了Nintedanib市场机会。

鉴别诊断是确诊关键

特发性肺纤维化子宫内膜癌吡非尼酮

Lebrikizumab是罗氏开发的靶向IL-13的人源单抗。IL-13即与TGF-1一样在特发纤维化患者中高表达有促纤维化作用,且还可以独立于TGF-1刺激胶原沉着和成肌纤维细胞。机制上来看作用更广了,但是这并不是IL-13抗体首次在特发纤维化患者中尝试,dectrekumab Novartis和tralokinumab Astra Zeneca都因达不到有效性放弃特发纤维化的开发了。

中华医学会呼吸病学分会间质性肺病学组、中国医师协会呼吸医师分会间质性肺疾病工作委员会在今年7月联合发布《特发性肺纤维化急性加重诊断和治疗中国专家共识》,期望进一步提高国内临床医生,尤其是基层医生对于AE-IPF的认识及诊治水平。

??同济大学附属上海市肺科医院呼吸科主任李惠萍教授??

虽说IPF起因不明,但是也与吸烟和吸入的气体有关。目前特发纤维化患者人群逐渐增大,不完全统计全世界约有500万人患者。且预后不良,中位生存期约为3年。

由于AE-IPF患者预后非常差近90%的人需要入住ICU治疗。初次发生急性加重后存活的患者,随后半年的病死率后可达90%以上,且无有效治疗措施。因此,预防AE-IPF的发生比任何治疗更有效。

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尽管机制不同一个靶向炎症和纤维化因子TGF-,一个靶向能够阻止纤维化的靶点,几乎同时上市的两个药物都显示相当的疗效FVC平均每年减少100ml,该怎么选择?

如前所述,在临床实践中,越来越多的IPF诊断出现在我们眼前。笔者认为,这一方面是由于空气污染、病毒感染等IPF高危因素加重的影响;另一方面也说明了随着近年来医学界对于IPF的关注度增加,尤其是2016版《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》的发布,使得更多临床医生在诊断时会增加对IPF的考虑。然而,这其中是否存在着过度诊断的可能,需要引起临床医生的深思。

3月9日,“维系 深呼吸”开启IPF治疗新“维”度媒体发布会在上海召开,康健教授,中华医学会呼吸病学分会委员兼间质病学组副组长、同济大学附属上海市肺科医院呼吸科主任李惠萍教授,中华医学会呼吸病学分会间质性肺病学组组长、中日医院呼吸与危重症医学科主任代华平教授,勃林格殷格翰大中华区人用药品总经理冯耐德先生出席会议,并围绕IPF的诊断及治疗现状进行了深入探讨。

安全性?

IPF需要与其他已知病因的纤维化性间质性肺病鉴别,主要包括:1.职业环境暴露相关的肺纤维化,如慢性过敏性肺泡炎、石棉肺纤维化、尘肺等。2.自身免疫性疾病相关性肺纤维化,如类风湿关节炎肺纤维化、显微镜下多血管炎等。3.药物性或其他化学品所致肺损害,如胺碘酮所致肺纤维化等。4.放射性肺炎。5.家族性肺纤维化等。

冯耐德先生表示:“为了给中国IPF患者带来更多的药物选择,勃林格殷格翰一直致力于研发更多的创新药物,并把它们带入中国。维加特,此次在中国的获批上市,不仅为中国呼吸科医生和和IPF患者提供了全新的治疗选择,同时也将开辟中国治疗IPF的新格局,从而治疗更多的IPF患者。”

合作和卖项目也是不少大公司想涉足这一诱人市场的快速方法,不少小型制药公司在这IPF研发更活跃。IPF市场的主要竞争者罗氏也是当年靠收购买来进入IPF的市场机会。当年Esbriet的开发者InterMune在其上市后成为香馍馍,最终在2014年8月以83亿美元买下;2016年6月默克也通过与Afferent Pharmaceuticals签订限定协议,通过基因泰克买下Afferent所有发行股份,主要为获得管线包括特发纤维化药物AF-219。

特发常常含有原因不明或与遗传相关的含义。特发性肺纤维化也不例外,它是一种病因和发病机制尚不明确的、慢性进行性纤维化性间质性肺疾病,是间质性肺疾病的典型代表。人们对于间质性肺疾病的认识可以追溯到公元前五世纪,当时即有一些关于弥漫性肺纤维组织增殖性肺疾病的描述。1965年前后,美国病理学家Liebow提出了特发性肺纤维化的概念,而在欧洲,人们更倾向于使用英国Scadding同一时期提出的隐源性致纤维化肺泡炎这一命名。

李惠萍教授指出,以往IPF患者主要通过肺部康复运动、氧疗、肺移植及药物治疗等一系列综合治疗手段来延缓疾病进展,然而,长期以来用于治疗IPF的药物选择极少,呼吸科医生只能凭临床经验用药,常见的糖皮质激素、免疫制剂、免疫调节剂等传统药物治疗效果不理想,无法有效控制病情进展。

BMS-986020是BMS研发的 lysophosphatidic acid溶血磷脂酸 (LPA)受体拮抗剂。 LPA受体在损伤进展到纤维化,不止是特发肺纤维化中很关键,而在小鼠模型中当敲除LPA1受体,能有效的阻止纤维化的进展。

特发性肺纤维化属于间质性肺疾病的一种,与其他的间质性疾病高度相似,难以辨别,并且由于其预后极差,常被称为不是癌症的癌症。

如今,尼达尼布已在包括美国和欧盟在内的60多个国家和地区被批准用于治疗特发性肺纤维化并积累了32000个患者-年的经验。据相关数据显示,全球IPF市场2025年将达到32亿美元,尼达尼布2017年上半年全球销售额4.29亿欧元,是当年表现最好的药物之一。

BG-00011 是 Stromedix研发的靶向V6整合素的单抗。肺特意性表达的V6整合素通常在肺泡上皮细胞中表达很少,但当肺损伤和肺纤维化后表达量增加,激起TGF-区域性表达和肺纤维化。与其他TGF-抑制剂相比增加了肺特异性,能减少胃肠道不良反应。

由于IPF并无特殊有效的手段,除了一般的氧疗、呼吸支持、肺康复锻炼,以及新近出现的抗纤维化药物吡非尼酮、尼达尼布,肺移植是终末期IPF患者唯一的希望。因此,对于临床医生尤其是基层呼吸科医生而言,应将可能的病因全部排除后再诊断IPF。

在代华平教授看来,提高抗纤维化治疗药物的使用率,也可帮助IPF患者减缓肺功能下降从而延缓疾病进程、减少急性加重的风险,同时减少因急性加重而就医及住院的次数,减轻家庭和社会的经济负担。

PromediorsPRM-151是Promedior 开发的靶向穿透素的重组蛋白,PTX-2在损伤的组织中表现活性形式,认为如果能抑制PTX-2,则可以预防和反转纤维化,不仅在肺纤维化,还包括肝纤维化。算是另辟炎症蹊径,寻找了纤维化新的生物标记物。

基层的影像科医生也应对IPF的影像资料有基本的判断能力。即使是面对一位即将诊断或已经诊断IPF的患者,临床医生仍不能放弃找寻其他可能的原因,从而为患者提供其他的治疗希望。

并发症状:心脏病 肺癌

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种病因不明,慢性进行性纤维化性间质性肺炎,肺部有伤痕化且是永久,病变局限在肺脏,好发于中老年男性人群,肺内部组织壁增厚,最终减少氧气供应造成呼吸短促,主要表现为进行性加重的呼吸困难,伴限制性通气功能障碍和气体交换障碍,导致低氧血症、甚至呼吸衰竭,预后差。

做好鉴别诊断是IPF正确诊断的关键。临床上需要根据患者临床表现和高质量的胸部HRCT,部分患者需要结合肺脏病理结果,通过有丰富间质性肺病诊断经验的呼吸科、影像科和病理科医生之间多学科讨论,仔细排除其他各种间质性肺炎,才可获得最为准确的诊断。

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